殘留溶劑是指在原料或輔料的生產(chǎn)中， 以及在溶劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能*去除的有機(jī)溶劑，由于在生產(chǎn)過程中未能被全部清除,服用后對人體有毒性和致癌作用,近年來日益引起各方面的重視,在新藥研究中要求越來越嚴(yán)格。根據(jù)化學(xué)品安全性綱要，以及美國環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)、世界衛(wèi)生組織等公布的研究結(jié)果表明，很多有機(jī)溶劑對環(huán)境、人體都有一定的危害。因此，為保障藥物的質(zhì)量和用藥安全以及保護(hù)環(huán)境，需要對殘留溶劑進(jìn)行研究和控制。我國在1995年藥典也規(guī)定7種限制溶劑殘留項(xiàng)2,在2000年藥典中3,根據(jù)ICH的限度要求對這7種溶劑殘留*進(jìn)行調(diào)整。ICH要求檢測的溶劑就有69種,雖然我國藥典并未要求按ICH的規(guī)定實(shí)施,但在新藥研究中對于殘留溶劑的要求事實(shí)上是參照ICH的規(guī)定執(zhí)行的。這是SDA對新藥研究從嚴(yán)從高要求的體現(xiàn),也是與接軌,適應(yīng)WTO規(guī)則的需要。在實(shí)際工作中,藥品的合成、制劑、消毒工作涉及到的有機(jī)溶劑有上百種,(氣相色譜儀SP7800)氣相色譜法是中國藥典對有機(jī)殘留溶劑測定的法定檢測方法,也是檢測有機(jī)溶劑的zui常用、zui適用的方法之一。

1、(氣相色譜儀SP7800)氣相色譜法

       1、1一般是將樣品溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?能達(dá)到的濃度越高越好,以利于殘留量極微溶劑的測定。由于樣品復(fù)雜多樣,為提高樣品濃度,所用溶劑也是多種多樣。一般常用溶劑為水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO),也有用二甲基乙酰胺、乙醇5、正己烷、二氧六環(huán)、乙酸、甲氧基乙醇6、氫氧化鈉溶液7、十二烷基磺酸鈉溶液8等的,不一而足。大部分為單獨(dú)使用,也有的混合使用,主要目的就是增加樣品溶解度。所用溶劑與所測溶劑應(yīng)達(dá)到較好的分離。其中二甲基甲酰胺、二甲亞砜因其溶解范圍廣,溶解性好,素有“能溶劑"之稱,是zui常用的溶劑。需要注意的是,樣品一定要溶清,保證所測組分都溶解在溶劑中。在一段時(shí)間里,曾將不溶性樣品用水等溶劑超聲提取、離心,取上清液進(jìn)樣

1.2定量方法

    用色譜峰定量的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分為四種15,分別為面積歸一化法、標(biāo)準(zhǔn)物添加法、外標(biāo)法、內(nèi)標(biāo)法。前兩種方法很少見到,一般用后兩種方法。中國藥典2000年版規(guī)定兩種方法均可,美國藥典24版(US2PXXIV)16、英國藥典2000年版(BP2000)17均要求用外標(biāo)法。內(nèi)標(biāo)法不要求所有組分都*分離、流出和檢測出來。它只需將要分析的峰與內(nèi)標(biāo)物*分離即可。內(nèi)標(biāo)物必須符合下列要求:在樣品中原來沒有內(nèi)標(biāo)物的存在;內(nèi)標(biāo)物必須與所有樣品組分*分離;內(nèi)標(biāo)物的流出時(shí)間應(yīng)盡量接近待分析組分;內(nèi)標(biāo)物應(yīng)與待分離的物質(zhì)具有相近的濃度、物化特性和檢測器的響應(yīng)值;內(nèi)標(biāo)物必需穩(wěn)定、不起化學(xué)反應(yīng)、純度高、揮發(fā)性應(yīng)很低以允許長期保存并且在注樣過程中損失zui小。待測樣品可以是一個(gè)或一個(gè)以上。

1.3進(jìn)樣方式

     固體頂空不受樣品溶解度影響,適合蒸汽壓高、沸點(diǎn)低、含量低的殘留溶劑且不易溶解的樣品。在用毛細(xì)管柱時(shí),一般又選擇分流法進(jìn)樣。分流法是指在氣化室出口分兩路,絕大部分放空,極小部分進(jìn)柱子。這兩部分比例叫分流比。又分為動(dòng)態(tài)進(jìn)樣和靜態(tài)進(jìn)樣,一般應(yīng)用較多的是動(dòng)態(tài)進(jìn)樣24。溶液直接進(jìn)樣是指將樣品定量溶解于適當(dāng)溶劑中,準(zhǔn)確量取適量注入氣相色譜儀測定溶劑殘留量的進(jìn)樣方法。

1.4檢測器的選擇

      一般選用FID檢測器,也有選用MS為檢測器的,多為GC-MS聯(lián)用儀13,34。對于含氯元素的溶劑,選用ECD檢測器專屬性強(qiáng),可排除雜質(zhì)干擾。中國藥典2000年版、美國藥典24版(USPXXIV)均選用FID檢測器,英國藥典2000年版(BP2000)則上述三種檢測器均有應(yīng)用。

很多有機(jī)溶劑對環(huán)境、人體都有一定的危害。因此，為保障藥物的質(zhì)量和用藥安全以及保護(hù)環(huán)境，需要對殘留溶劑進(jìn)行研究和控制。由于通常要同時(shí)檢測多種溶劑，為了操作的可行性和簡便性， 應(yīng)采用同樣的檢測條件以控制盡量多種類的殘留溶劑。該研究采用氣相色譜法對藥物中的甲醇、丙酮、甲苯、二甲苯等溶劑殘留的含量進(jìn)行測定，方法簡單、快速、回收率高，為藥物中的殘留溶劑提供了檢測依據(jù)。